Пептыдныя прэпараты звычайна вызначаюцца як палімеры, якія складаюцца з амідных сувязяў з менш чым 40 амінакіслотнымі астаткамі.З-за высокай рэцэптарнай актыўнасці і селектыўнасці пептыдных прэпаратаў з нізкім рызыкай пабочных эфектаў існуе вялікая цікавасць да пептыдаў з боку фармацэўтычнай прамысловасці.У гэты перыяд таксама было шмат зорных прэпаратаў, якія былі ў асноўным сканцэнтраваны ў індустрыі метабалічных захворванняў, такіх як аналаг GLP-1 самалютыд, страўнікавы інгібіруючы пептыд (GIP), глюкагонападобны пептыд-1 (GLP-1), тэзіпаратыд і іншыя падвойныя -агоністом рэцэптараў.Акрамя таго, з ростам наркотыкаў PDC і RDC.У цяперашні час метады атрымання поліпептыдных прэпаратаў у асноўным ўключаюць хімічны сінтэз і біялагічную ферментацыю.Біяферментацыя ў асноўным выкарыстоўваецца для атрымання доўгіх пептыдаў.Перавагамі з'яўляюцца нізкія выдаткі на вытворчасць, але немагчымасць ўвядзення ненатуральных амінакіслот у паслядоўнасць пептыдаў і немагчымасць выканання розных упрыгожванняў на пептыднай ланцугу.Такім чынам, яго прымяненне таксама моцна абмежавана.Метады хімічнага сінтэзу ўключаюць сінтэз у цвёрдай фазе і сінтэз у вадкай фазе.Цвёрдафазны сінтэз мае значную перавагу перад вадкасным: для рэакцыі можна выкарыстоўваць лішак матэрыялу, каб забяспечыць поўнае спалучэнне.Лішак амінакіслот, агентаў ўсаджвання і пабочных прадуктаў можна выдаліць з дапамогай простых аперацый ачысткі, пазбягаючы складаных аперацый пост-апрацоўкі і ачысткі і паляпшаючы эфектыўнасць працы, таму метад цвёрдафазнага сінтэзу быў найбольш шырока выкарыстоўваным.«Сыравіна для хімічнага сінтэзу для сінтэзу пептыдаў уключае зыходныя матэрыялы, рэагенты і растваральнікі».Іх якасць, асабліва якасць зыходнага матэрыялу, можа па-рознаму ўплываць на якасць API.Зыходны матэрыял у асноўным адносіцца да гарантаваных вытворных амінакіслот для мадыфікаваных тоўстых кіслот з пептыднай ланцугом, поліэтыленгліколь і г. д. Як важныя структурныя фрагменты, яны класіфікуюцца як матэрыялы ў структуры API, што непасрэдна звязана з якасцю API.Таму варта засяродзіцца на кантролі зыходнага матэрыялу.
I. Рацыяналізаваць першапачатковы адбор матэрыялу
ICHQ11 выразна мяркуе, што калі хімічны прадукт, які прадаецца на рынку, выкарыстоўваецца ў якасці першапачатковай сыравіны, заяўніку звычайна не трэба абмяркоўваць яго разумнасць.Хімічныя прадукты, якія прадаюцца на рынку, як правіла, могуць выкарыстоўвацца не толькі ў якасці зыходных матэрыялаў для лекаў, але таксама могуць прадавацца на нефармацэўтычных рынках.Індывідуальныя і сінтэзаваныя злучэнні не належаць да хімічных прадуктаў, якія прадаюцца на рынку.Нягледзячы на тое, што няма немедыцынскага рынку для абароны амінакіслот у адпаведнасці з вызначэннем ICHQ11 хімічных рэчываў, якія прадаюцца на рынку, яны кампактныя, хімічна адрозныя і структурна празрыстыя, іх лёгка вылучыць і ачысціць, і іх можна ідэнтыфікаваць і праверыць з дапамогай агульных аналітычных метадаў. .Яны валодаюць стабільнымі хімічнымі ўласцівасцямі, іх лёгка захоўваць, транспартаваць і сінтэзаваць
II.Кантроль адпаведных рэчываў у зыходным матэрыяле
Вышэйзгаданыя ахоўныя амінакіслоты ўключаны ў структуру API як важная структурная частка, якая непасрэдна звязана з якасцю API.Такім чынам, мы павінны строга кантраляваць утрыманне прымешак у зыходным матэрыяле, разумець пераўтварэнне і выдаленне гэтых прымешак ва ўстаноўленым працэсе і, нарэшце, удакладніць сувязь паміж імі і прымешкамі ў API.
Разуменне поліпептыдных зыходных матэрыялаў
Па-трэцяе, рэшту растваральніка ў зыходным матэрыяле
У цэлым, улічваючы спецыфіку генерацыі пептыдаў у цвёрдай фазе, вялікая колькасць растваральніка будзе выкарыстоўвацца для ачысткі пептыднай смалы пасля завяршэння кожнага этапу спалучэння амінакіслот і адлучэння ад абароны.Неачышчаныя пептыды, атрыманыя шляхам крэкінгу пептыднай смалы, таксама будуць вырабляцца метадам ВЭЖХ і ліафілізавана.Такім чынам, існуе невялікі рызыка таго, што невялікая колькасць растваральніка, далучанага да ахоўных амінакіслот, будзе дастаўлена ў канчатковы API.Аднак асаблівую ўвагу трэба звярнуць на рэшткі ацэтату, бутылацэтату і спіртавых растваральнікаў, паколькі гэтыя растваральнікі могуць выклікаць пабочныя эфекты з актыўнымі амінакіслотамі або пептыднымі ланцугамі падчас актыўнага спалучэння амінакіслот.Напрыклад, падчас спалучэння амінакіслот рэшткавая воцатная кіслата будзе рэагаваць з аголенай амінагрупай на пептыднай ланцугу, у выніку чаго канец пептыднай ланцуга зачыняецца;Падчас актыўнасці амінакіслот рэшткавы спіртавы растваральнік можа ўступіць у рэакцыю з актыўнай карбаксільнай групай, што прывядзе да пасівацыі актыўнай амінакіслоты, зніжэння эквіваленту амінакіслоты і, у канчатковым выніку, да няпоўнага спалучэння амінакіслот і адсутнасці пептыдных прымешак.Кампанія кантралюе бутылацэтат, спірт, метанол і воцатную кіслату ў COA, прымаючы ў якасці прыкладу амінакіслату з Zheng Yuan Biochemical.Стандартам для бутылацэтату было ≤0,5% бутылацэтату, якое на самай справе было выяўлена як 0,10%.Згодна з ICHQ3C, бутылацэтат для трох відаў растваральнікаў, усталяваны стандарт 0,5% або менш у адпаведнасці з патрабаваннямі ICHQ3C, але, улічваючы ацэтыляванне бутилацетат амінакіслата можа прывесці да рызыкі, таксама мець справу з бутилацетат для стандартызацыі даследаванняў , каб вызначыць больш прыдатныя стандарты.
Час публікацыі: 29 жніўня 2023 г